– Tu sais compter au moins jusqu’à deux.
– Je sais même compter jusqu’à 6 s’il le faut.
Trois tueurs attendaient L’homme à l’harmonica (Charles Bronson)[[Dans le western Vera Cruz (1954), le personnage qu’interprète Charles Bronson joue de l’harmonica et n’est connu que par son surnom (Pittsburgh dans Vera Cruz et Harmonica dans Il était une fois dans l’Ouest)]] à sa descente du train. Ils n’ont pas survécu. Poursuivant sa route, l’homme à l’harmonica rencontre le brigand Cheyenne (Jason Robards) et sa bande. Ils sont vêtus des mêmes cache-poussière que le trio qui l’attendait.
Parallèlement, Jill McBain (Claudia Cardinale) découvre que son mari et les trois enfants qu’il a eus d’un précédent mariage ont été assassinés. Les indices trouvés sur place accusent Cheyenne et sa bande.
En réalité, une autre bande se fait passer pour celle de Cheyenne. Dirigée par un dénommé Frank (Henry Fonda) elle assassine pour le compte de Morton (Gabriele Ferzetti), le dirigeant de la voie de chemin de fer qui se dirige vers l’Ouest. Sur le terrain des McBain se trouve la seule source d’eau de la région, absolument nécessaire pour les locomotives à vapeur.
Avec les trois protagonistes masculins, Sergio Leone ressuscite le trio de son film Le Bon, la Brute et le Truand de 1969.
On trouve dans ce film le thème de la violence organisée incarnée par Frank, tueur au service du chemin de fer : un thème que l’on retrouvera en 1973 dans le film Mon nom est Personne scénarisé et produit par Sergio Leone avec également Henry Fonda comme acteur.